一、細胞級微粉碎與細胞級微粉中藥概念
1.1微細生物體尺度的一般概況
中藥品種絕大多數(shù)為動植物生物體，動植物生物體的基本組成單元為細胞。為研究中藥粉體細度與細胞尺度之間的關系，應對微細生物體的尺度建立大致的概念。前人已做過一些工作，總結(jié)出微細生物體大小和所用計量單位的關系。

表1   微細生物體和計量單位間的關系

從表中可見，微細生物體的大小，從毫米級到微米級，計量單位反映了生物體尺度的大小范圍。
實際上，細胞的大小差別很大，有的肉眼就能看到，如鴕鳥蛋，最大的直徑將近10cm，小的需要電子顯微鏡才能看到，如原始的細菌，能獨立生活的支原體，這種細胞的直徑只有0.1μm，但一般細胞的直徑都在10～100μm左右。

1.2細胞級微粉碎及細胞級微粉中藥理論提出
中藥材(植物及動物藥)的細胞尺度一般在10μm～100μm左右。經(jīng)過細胞級微粉碎工藝作業(yè)，粉碎后得到的中藥微粉可以達到300目篩(300目篩孔內(nèi)徑為47μ)全通，其粒度分布中心D50≈12～15μm。上限尺寸＜47μm，比2000年中國藥典規(guī)定的中藥極細粉200目75μm 95%，150目(90μm)100%的上限尺寸90μm小一倍。在粉碎過程中，藥材受到強烈的正向擠壓力和切向剪切力的作用，細胞被擠壓、剪切，細胞壁被撕裂、斷開，細胞被破碎成碎片或被壓破。各種成份在粉碎的同時，被充分混勻。
分析證明：中藥材粉至300目，綜合細胞尺度破壁率可達到86.5%以上。實踐中對300目的微粉用電子顯微鏡觀察，已經(jīng)很難看到完整的細胞。看到的只是細胞碎片。例如：復方粗粉鏡檢時能看到藥物組織結(jié)構，—300目98%微粉已完全看不出藥物組織結(jié)構，只能看到細胞碎片。見圖1：《復方藥粉一般粉碎照片與—300目微粉電鏡照片對比》

圖1 復方藥粉一般粉粹照片與—300目微粉電鏡照片對比

細胞級微粉碎和細胞級微粉中藥的定義：以打破中藥材細胞為目的的粉碎作業(yè)稱為細胞級微粉碎。經(jīng)細胞級微粉碎作業(yè)所獲得的中藥微粉稱為細胞級中藥微粉，以細胞級中藥微粉為基礎制做出的中藥稱之為細胞級微粉中藥，簡稱微粉中藥。
中藥細胞級微粉碎及細胞級微粉中藥的作用與特點是：
1、提高生物利用度。凡粉碎作業(yè)都可在一定量上將中藥的細胞打碎，只是粗粉碎作業(yè)細胞破壁率低，粉末粒徑比細胞直徑越大，破壁率就越低。如中藥丸劑粉末一般在細粉，即：180μ(80目)100%；150μ(100目)95%；在理想破碎模型中，其中的10μm細胞組成的180μm顆粒，其粒徑與細胞直徑比值n=18，破壁率僅為15.77%如粉到47μm，n=5，破壁率即達48.8%.對于20μm的細胞，細粉中以其組成的180μm顆粒其n=9，破壁率為29.77%，粉至300目全通的粉中其n=3，破壁率為70.37%。而一般飲片，厚度在毫米級即1000μ以上，其n＞100(10μ細胞)，破壁率僅為＜2.97%；n＞50(20μ細胞)破壁率僅為5.88%。
細胞破壁后，破壁細胞中的內(nèi)容物可直接接觸溶媒，其有效成份可以全部直接進入溶媒被人體吸收，而在一般粉碎顆粒和飲片中多數(shù)細胞是完整的，其粒子由數(shù)個、數(shù)十個甚至更多的細胞組成。細胞中的有效藥用成份的溶出需穿過數(shù)個甚至數(shù)十個細胞壁才能進入溶媒中，而后被人體吸收。而且相當一部分細胞成份不可能穿過細胞壁進入溶媒，這一部分只能白白扔掉。因此，細胞級微粉中藥的有效成份釋出量和釋出速度，單位時間內(nèi)人體吸收藥物有效成份的量都會比普通粉碎方法所獲得的中藥粉末高，其釋出的藥物有效成份的種類也要比普通粉碎方法全。藥物起效時間會顯著縮短，藥對人體的作用更全面，作用強度更高。
藥物進入人體后首先要經(jīng)體內(nèi)有益菌群的作用，由于細胞級微粉中藥粒子小，有益菌群的作用會更迅速、更強烈，經(jīng)菌群作用的生成物的量值和濃度會明顯提高，這也有益于人體的吸收，提高吸收強度。
中藥細胞碎片由于顆粒小，對腸壁的粘附作用加強，中藥粒子在腸內(nèi)停留時間會增長，有利于藥物吸收。
綜上可以預計，細胞級微粉中藥直接服用會明顯使人體吸收的成份更全面，吸收強度會提高，吸收量會增加，從而明顯提高生物利用度。
2、復方粉碎中的勻化作用。中藥大部分是復方，復方由各藥材組成，細胞破壁后，細胞內(nèi)的水份及油份遷出，使微粒子表面呈現(xiàn)出半濕潤狀態(tài)，粒子和粒子之間會形成穩(wěn)定的粒子團(或稱之為微顆粒)，每一個粒子團都包含相同比例的中藥成份。該粒子團的物理結(jié)構隨組份中各成份的HLB值(親水、親油平衡值)、延展性、破碎性、含水(油)率、比重等不同組合和不同的相互作用而不同。這種結(jié)構會使中藥材各有效成份均勻化，使各種成份均勻地被人體吸收，這也可以增強藥物的作用效果。見圖2中藥微粉團粒結(jié)構電鏡照片

圖2中藥微粉團粒結(jié)構電鏡照片

3、提高有效成份的工業(yè)提取率。由于細胞破壁率高，溶出阻力減小，細胞級微粉中藥工業(yè)上用于提取藥物有效成份時會明顯提高提取率。有人做過知母中的菝葜皂甙元的提取試驗在簡化工業(yè)操作條件下，提取率提高22.5%。對于大分子成份提取率的提高更為明顯。
4、減小口服顆粒感。巧克力研究表明：物料平均粒度25μm左右，且其中大部分顆粒的粒度在15～20μm中間，吃起來就有很好的細膩滑潤的口感特性，當平均粒度超過40μm時就能明顯感到粗糙感。中藥復方細胞級粉碎作業(yè)后的平均粒度一般在20μ以下，20μ以細占到75%以上，其顆粒度已低于口腔顆粒感覺閾值，因此服用時無粗糙感。
5、附加作用。既然是細胞級粉碎，那么與細胞尺度相當?shù)南x卵也就會被殺死。從而減輕蟲害對中藥材的威脅。

1.3理想破碎模型單元破碎率計算
為了能在估計細胞破壁率時有一個定性的認識，對粉碎對象做了一個抽象的破碎模型。假定破碎對象由尺寸均一的正方體單元組成，破碎從單元體中間穿過，不是沿單元間結(jié)合面破碎(這個假設是符合細胞組成的物體破碎時薄弱環(huán)節(jié)分析的)，這樣邊長為n個單元組成的破碎對象，必然是，完整單元有n-1個，兩邊1/2個單元。本節(jié)的計算只能對生物體粉碎過程中的破壁率有一個定性認識和大體上量的估計，由于細胞形狀和尺寸多樣性不可能以此做精確的生物破壁率計算。模型見圖3理想破碎模型簡圖

圖3理想破碎模型簡圖
2、正方體上相當于完整單元數(shù)計算

3、破碎率：

4、破碎率計算舉例
n=1                   η=100%
n=2                   η=87.50%
n=3                   η=70.37%
n=4                   η=57.80%
n=5                   η=48.80%
n=7                   η=37.30%
n=9                   η=29.78%
n=10                  η=27.10%
n=12                  η=22.97%
n=15                  η=18.70%
n=18                  η=15.77%
n=20                  η=14.26%
n=25                  η=11.53%
n=50                  η=5.88%
n=100                 η=2.97%

表2   13種中藥材與細胞尺度相關的尺寸(μm)

表3     13種中藥材與細胞尺度相關的尺寸列表

表4JL9200激光粒度儀測試報告

樣品名稱：藥粉                                       分散方法：濕法
送樣時間：2000-09-29                                 分散介質(zhì)：乙醇
分散劑：  無                                         超聲時間：60

1.4 中藥細胞級微粉碎破壁率判定方式初探
中草藥細胞級粉碎后如何用簡易的方法控制細胞破壁率，對推廣中藥細胞級粉碎工藝至關重要，本節(jié)從植物細胞尺寸分析和粉末粒度分布及微粉機工作原理三個方面入手，用統(tǒng)計分析對比的基本方法得出了300目篩全通可以控制中草藥微粉碎破壁率不少于86.5%的結(jié)論。
1.4.1中藥材細胞尺寸統(tǒng)計分析
選取人參、三七、干姜、大棗、松花粉、知母、地黃、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、澤瀉、甘草等十三種中藥材，將《中華人民共和國藥典中藥材外形組織粉末圖解》一書中提供的藥材圖上標明的各種細胞尺度采集列表(圖上未有文字標出的細胞尺寸，按圖示比例測量得出)見表2《13種中藥材與細胞尺度相關的尺寸》及表3《13種中藥材與細胞尺度相關的尺寸列表》對表3分析可知：小于47μ的尺寸占58%,大于47μ的尺寸占42%，而小于10μ的尺寸，8μ、6μ、5μ、3μ都是長細胞的直徑。且占比例只有6%，因此細胞最小尺寸可按10μ確定。
1.4.2 -300目復方中藥粉末粒度測試分析(以六味地黃丸-300目粉為例)
-300目粉指用天方微粉機將中藥粉碎后用300目篩分后的篩下粉。300目篩孔尺寸47μ。
用激光粒度儀(分散介質(zhì)為酒精)對其粒度分布進行檢測得到結(jié)果：表4
經(jīng)-300目篩篩分后對表4的粒子尺寸分布按約5個μ左右的間隔重新統(tǒng)計列表并劃出直方圖得到圖5。
大致分析圖5可知，大于47μ的粒度尺寸沒有。其分布為一個近似的M＞1的威布爾分布。
1.4.3微粉機工作原理簡介和鏈細胞群粉碎過程推斷
1、微粉機工作原理簡介：
在外界激振力的作用下，磨介作時而散開、時而聚合的拋擲運動。磨介自身做同向自轉(zhuǎn)，磨介群做公轉(zhuǎn)。內(nèi)外層磨介不斷交換位置，兩兩磨介不斷沖撞、擠壓剪切物料，使物料被擠破剪斷。顆粒由大到小不斷被破碎。在破碎過程中，較大顆粒先受力，先被破碎。
由工作原理可知，植物細胞群組成的顆粒，無論是由大細胞組成的顆粒，還是由小細胞群組成的顆粒，只要其整體尺寸相當，其受擠壓，沖擊的機會是均等的。即在藥材的粉碎過程中，不論大細胞群還是小細胞群只要其整體尺寸相當其被粉碎的機率是相同的。
2、n鏈細胞群粉碎過程推斷
在粉碎過程中，植物體總是由多細胞群向少細胞群，一直到細胞碎片的方向發(fā)展。我們把細胞群一維方向有n個細胞排列的細胞群稱為n鏈細胞群，n代表一維方向上完整細胞尺寸的個數(shù)。在粉碎過程中，n不斷在減小，一直減小到0，0代表小于1個細胞尺度的碎片。
要特別注意當n≤2時，由于破碎時完全沿細胞間分離的可能性極小，穿細胞破裂的可能性極高，所以一般來說，當n≤2時最大的可能性是存在一個完整的細胞。
當n＞2時，n鏈細胞群空間中存在著n-1個完整細胞的可能性。但由于使用天方微粉機粉碎物料的過程中細胞群反復受到強烈的正向撞擊和切向剪切作用，這種力是穿透性的，會使細胞群內(nèi)產(chǎn)生大量裂紋。可以想象當n愈小時，產(chǎn)生裂紋的可能性會愈大，n鏈細胞群中可能存在的那個完整的細胞不產(chǎn)生裂紋的可能性是不會有的。
1.4.4以300目篩全通控制粉碎粒度，使用微粉機可使中藥粉碎作業(yè)達到細胞級微粉碎。
1、粉末粒度尺寸小于47μ，因此大于47μ尺寸的細胞已全部破碎。按表2統(tǒng)計，大于47μ的尺寸個數(shù)為38個(扣除不具代表性的5個大尺寸)，總樣本數(shù)82個(亦扣除不具代表性的5個大尺寸，同時扣除小于10μ的五個細胞直徑尺寸)大于47μ的尺寸占46%，余54%小于47μ，大于10μ。
2、為討論分析方便，視小于47μ的細胞尺寸分布以47μ為上限，10μ為下限，中心為23.5μm的對稱分布，視-300目粉末為中心為23.5μ的對稱正態(tài)分布(以這個假設為基礎分析要比以實測圖5的威布爾分布分析嚴格得多)。

圖6 細胞尺度分布假設與-300目粉末分布關系圖

由前述細胞群粉碎概率相等的推斷，細胞尺度為23.5μ到47μ的細胞群和細胞尺度10μ至23.5μ細胞群被粉碎后的顆粒會以同樣的分布形式分布在大于0至47μ的空間。
見圖6中斜線部分示意。23.5～47μ細胞構成的顆粒群有一半落入0～23.5μ的粉末群中，其n≤1細胞已被完全破碎，另一半落入23.5～47μ的粉末群中，其n≤2，也不會有一個完整的細胞存在。
細胞尺度≥10μ至23.5μ的細胞群被粉至-300目后其顆粒也將按正態(tài)分布規(guī)律分布于大于0至47μ空間中。由于其最小細胞為10μ，所以落入0～23.5μ粉末群中的顆粒，細胞鏈n近似n≤2(可能某些個別細胞群存在2個完整細胞，但有裂紋也在所難免)這一部分也可視作完全破壁。
余下的25%，n≥2，隨n增加細胞完整存在的可能性會增大，n愈小細胞破裂的可能性愈大。
破壁率按上述分析可推算為：
46%+(54×50%)+(54×25%)=46%+27%+13.5%=86.5%
這是一個可以肯定的值，余下的13.5%也會有大量的細胞裂紋出現(xiàn)其破壁比率不好估計。86.5%的破壁率定為細胞級粉碎是完全可以的，以300目全通控制大于10μ的細胞群破壁粉碎是可行的。
討論：
1、電鏡檢查-300目粉末很難發(fā)現(xiàn)完整的細胞存在。見圖2
2、實際上實測粉末D50=8.27μ,遠小于D50=23.5μ的假設，實際-300目粉破壁率會比假設D50=23.5μ為高。
細胞尺度分布按表3統(tǒng)計大于10μ，小于47μ的尺度數(shù)為44個，其中小于23.5μ，大于等于10μ的為23個；大于23.5μ,小于47μ的為21個，基本以23.5μ為對稱。
所以討論時假設細胞小于47μ的細胞尺寸以23.5μ為對稱分布是合適的，假設粉末以23.5為對稱正態(tài)分布對討論結(jié)果來說是一個嚴格的假設。

二、細胞級微粉碎加工工藝和設備保證
2．1現(xiàn)行中藥對丸散劑細度的一般規(guī)定：
2000年《中華人民共和國藥典》藥篩標準本版藥典所用藥篩，選用國家標準的R40/3系列，分等如下：

粉末分等如下：

2000年《藥典》附錄I《制劑通則》中規(guī)定，對丸劑除另有規(guī)定外，供制丸劑用的藥粉應為細粉或最細粉。因此藥典中的丸劑大多數(shù)規(guī)定藥粉為細粉，少數(shù)為最細粉。對散劑，供制劑的藥材均應粉碎。一般散劑應為細粉，兒科及外用散劑應為最細粉。
分析以上規(guī)定可知：粉末分粗粉、中粉、細粉、最細粉、極細粉，對篩上物含量未做規(guī)定，只規(guī)定了篩下物的最小含量。對于能通過的細粉的具體粒度分布也未作規(guī)定。因此可以這樣理解：若粉能全通過9號篩，不管具體細度達到什么程度都符合極細粉的規(guī)定。
目前，中藥制造企業(yè)中加工粉的工藝多采用少磨多篩的工藝。其粒度分布峰值尺寸一般靠近所用篩網(wǎng)的孔值。
受現(xiàn)行標準的影響，目前中藥粉體的細度一般在細粉級，其粒度上限在6號篩與7號篩之間，即在125μm到150μm之間，例如140μm；對于140μm的理想顆粒，如果其中含有一定量的10μ的單元，其n=14，單元破碎率達到19.94%；如果其中含有20μ的單元，其n=7單元破碎率達到37.30%。
由以上分析可以定性地體會到，中藥細粉中的藥物含有一定量的破壁細胞，但遠未達到細胞級微粉的水平。
在這種情況下，藥材顆粒中存在完整的細胞組織，所以對一般的單味藥材和復方藥材，《藥典》規(guī)定了顯微鑒別方法，在顯微鏡下觀察藥材的細胞特征，以確定成份的存在與否。

2.2 目前的粉碎工藝對特殊物性的物料難以進行粉碎加工
對于強纖維性物料：如黃芪，粉碎過程中出現(xiàn)絮狀物，特別是靈芝，粉碎時出現(xiàn)大量的絮狀物，使粉碎無法進行。
對于強韌性物料：如羚羊角、海馬、玳瑁，粉碎效率都很低，《中醫(yī)散劑療法應用指南》一書中介紹：
犀角、羚羊角：先用銼粉機銼為粗末，裝入球磨機，研磨120小時，過120目篩，余渣再入球磨機反復操作。
玳瑁：先銼成粗粉，裝入球磨機研磨80小時，過100目篩即可。
對于含糖量高的物料，如枸杞、生地、熟地、大棗，目前通行的方法幾乎不可能單獨成粉，因為目前的粉碎方法粉碎溫度都過高，極易引起粘磨、堵磨。
對于樹脂類藥物，如乳香、沒藥�，F(xiàn)行粉碎方法也存在與含糖量高的藥物一樣的原因，難以單獨成粉。
對于含脂類成份多的藥物：如杏仁、桃仁，現(xiàn)行一般粉碎方法無法單獨處理。
2.3實現(xiàn)細胞級微粉碎的設備保證-天方微粉機工作原理